阿斯利康和第一三共的Enhertu在欧洲获批扩展适应症，使其用于更早期的HER2阳性转移性乳腺癌

基于突破性的DESTINY-Breast03试验结果，Enhertu与恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)相比将疾病进展或死亡风险降低72%

阿斯利康和第一三共联合开发的Enhertu (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd)在欧盟获批，作为单药疗法治疗既往接受过一种或多种抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发和商业化的一款独特设计靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。

欧盟委员会 (EC) 的批准是遵循了欧洲人用医药产品委员会的积极意见，并基于 DESTINY-Breast03 III 期试验的结果，该试验结果已发表于《新英格兰医学杂志》1。该试验中，与恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 相比，T-DXd在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，将疾病进展或死亡风险降低72%（风险比 [HR] 0.28；95%置信区间 [CI]0.22-0.37；p<0.000001) 。

在欧洲，每年有超过 530,000 名患者被诊断出患有乳腺癌2。约五分之一的乳腺癌患者被诊断为HER2 阳性3。尽管最初可以使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷进行治疗，但 HER2 阳性转移性乳腺癌患者经常会出现疾病进展4,5。

西班牙巴塞罗那国际乳腺癌中心 (IBCC) 负责人 Javier Cortés博士表示：“这项批准对欧洲的患者和临床医生来说是一个重要的里程碑，因为既往接受过标准治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者通常会在不到一年的时间内出现疾病进展。在DESTINY-Breast03试验中，接受T-DXd治疗的患者疾病进展时间延长至一年以上，表明该药物有可能为HER2阳性转移性乳腺癌的治疗建立新的基准。”

阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤事业部负责人Dave Fredrickson表示：“该项获批让欧洲各地的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者有机会在治疗疾病的更早期接受T-DXd治疗，从而让他们有机会获得相比在后线接受T-DXd治疗更好的获益。今天的新闻让我们朝着愿景又前进了一步——在患者治疗过程中尽早将T-DXd的变革潜力带给患者，从而改善癌症预后。”

第一三共肿瘤业务全球负责人，总裁兼首席执行官Ken Keller表示：“我们认为在欧洲改变HER2 阳性转移性乳腺癌患者的预后非常必要。在 DESTINY-Breast03 试验中，与另一个靶向HER2 ADC相比，使用T-DXd的治疗结果显示出优越的无进展生存期和两倍以上的缓解率。此次获批让我们现在能够为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者在其早期治疗阶段提供另一种选择。”

DESTINY-Breast03 III 期试验的其他结果表明，在总生存期 (OS) 的次要终点中，T-DXd显示出改善OS的强烈趋势（HR 0.55；95% CI 0.36-0.86），但该分析尚未成熟，后续研究正在进行中。几乎所有接受T-DXd治疗的患者（96.1%）在 9 个月时存活，而接受 T-DM1 治疗的患者组为 91.3%。T-DXd组与T-DM1组相比，确认的客观缓解率 (ORR) 增加了一倍以上（79.7% 对比 34.2%）。

T-DXd的安全性已在多种肿瘤类型的573名患者的汇总分析中进行了评估，这些患者在临床试验中至少接受了一剂T-DXd（5.4 mg/kg）。最常见的不良反应为恶心（77.0%）、疲劳（57.2%）、呕吐（46.8%）、脱发（38.0%）和中性粒细胞减少（34.6%）。12.0%的患者报告了间质性肺病 (ILD) 或肺炎病例。大多数 ILD 病例为 1 级 (2.6%) 和 2 级 (7.3%)。 0.7%的患者发生3级病例，4级病例未发生，1.4%的患者发生5级病例。

基于DESTINY-Breast03的结果，欧洲医学肿瘤学会临床实践指南于2021年10月更新，建议将T-DXd作为紫杉烷和曲妥珠单抗治疗进展后HER2阳性转移性乳腺癌患者的首选二线治疗6。 

作为此次批准的一部分，欧盟委员会还将T-DXd在这项适应症的市场保护期延长了一年，因为与现有批准的疗法相比具有显著的临床获益。

财务考虑因素

在欧盟批准后，阿斯利康将向第一三共支付 7500 万美元，作为 HER2 阳性转移性乳腺癌二线治疗的里程碑付款。该里程碑将作为阿斯利康2019年向第一三共支付的预付款及后续资本化里程碑的补充资本化，并将通过损益表摊销。

第一三共认可T-DXd在大多数欧盟地区的销售。阿斯利康在公司财务报表中将其在这些地区的T-DXd销售的毛利率份额报告为合作收入。阿斯利康将记录在阿斯利康作为销售方的产品销售。

有关财务安排的详情载于 2019 年 3 月的合作公告。

关于HER2阳性乳腺癌

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一7。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡7。在欧洲，每年有超过 530,000 名患者被诊断出患有乳腺癌2。大约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性3。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌8。HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，并且通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后有关9。

尽管使用曲妥珠单抗和紫杉烷进行初始治疗，但HER2阳性转移性乳腺癌患者通常还是会出现疾病进展4,5。需要更有效的治疗选择来进一步延缓进展并延长生存期4,10,11。

关于DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03是一项全球头对头、随机、开放标签、注册III期临床试验，旨在评估T-DXd (5.4mg/kg) 相较于T-DM1对于HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

DESTINY-Breast03主要疗效终点是基于盲法独立中央评估的PFS。次要疗效终点包括总生存期、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率、基于研究者评估的 PFS 和安全性。

DESTINY-Breast03 在亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多个研究中心招募了524名患者。DESTINY-Breast03 试验结果已发表在《新英格兰医学杂志》1。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。

关于T-DXd

T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。

基于DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd (5.4mg/kg) 在30多个国家被批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者， 这些患者接受过至少一种抗HER2治疗方案，并且在新辅助或辅助疗法期间以及之后六个月内出现疾病的复发。

基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案后的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。

关于T-DXd 临床研发计划

评估T-DXd单药在多种HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。

基于DESTINY-Breast03试验结果，目前中国、日本和其他几个国家正在进行T-DXd的注册申请审查，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

基于DESTINY-Breast04试验结果，T-DXd在欧洲进行审查，用于治疗不可切除或转移性 HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 阴性）乳腺癌的成人患者，这些患者在转移阶段中接受过一次全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内疾病复发。激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者还应接受过或不符合接受内分泌治疗的条件。

基于DESTINY-Lung01 试验结果，T-DXd目前还在美国进行审查，用于治疗患有不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者，这些患者的肿瘤具有HER2 （ERBB2）突变并此前接受过全身治疗。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02试验结果，T-DXd目前正在欧洲进行审查，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的成人患者。

基于DESTINY-Breast04试验结果，T-DXd在美国被授予突破性疗法认定，用于治疗不可切除或转移性 HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 阴性）乳腺癌的成人患者，这些患者在转移阶段中接受过一次全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内疾病复发。激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者还应接受过或不符合接受内分泌治疗的条件。

关于与第一三共合作

2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责T-DXd和datopotamab deruxtecan的生产和供应。

关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究

随着对乳腺癌生物学的日益了解，阿斯利康开始挑战和重新定义乳腺癌的分类及临床治疗模式，以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。

阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。阿斯利康旨在通过基础治疗药物氟维司群和戈舍瑞林、新一代口服SERD和潜在新药AZD9833，持续改善HR阳性乳腺癌患者的结局。

PARP抑制剂奥拉帕利是一种靶向治疗选择，已在遗传性BRCA突变的 HER2阴性早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。阿斯利康和默沙东持续探索奥拉帕利在BRCA遗传突变的转移性乳腺癌患者中的效果，同时正寻求新的契机使这类患者在疾病更早期接受治疗。

随着T-DXd（靶向HER2 ADC）获批用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正携手探索该药用于治疗更早线患者及用于新的乳腺癌亚型的可能性。

为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求，阿斯利康正在评估免疫药物度伐利尤单抗与奥拉帕利、T-DXd等与其他肿瘤药物联合用药的效果，评估AKT激酶抑制剂capivasertib与化疗联合用药的潜在效果，同时与第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潜在效果。

关于阿斯利康在肿瘤领域的研究

阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。

阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。

声明

本文涉及研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

内容来源：新闻稿（内部审批号：CN-99662）

参考文献：

1. Cortes J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022; 386:1143-1154.

2. Globocan 2020. Europe Fact Sheets. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Last accessed: July 2022.

3. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

4. Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

5. Nader-Marta G, et al. How we treat patients with metastatic HER2-positive breast cancer. ESMO Open. 2022; 7:1.

6. Gennari A, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Available at: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)04498-7/pdf. Last accessed: July 2022.

7. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

8. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.

9. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

10. Mounsey L, et al. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies. Clin Breast Cancer. 2018; 18(1):29-37.

11. Martinez-S Sáez O, et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.